Новое масштабное исследование, проведённое в различных этнических группах, показало, что от 20% до 30% людей являются носителями версий гена, связанного с иммунитетом, который может защищать от болезней Альцгеймера и Паркинсона.
В ходе исследования у людей, несущих версию гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), известного как HLA-DRB1*04, или сокращённо DR4, шансы развития этих нейродегенеративных заболеваний были на 8-15% ниже.
Более того, у этих людей было меньше аномально свёрнутых мозговых белков, таких как тау-клубки/нити-тау/тау-волокна, которые являются отличительными чертами этих состояний. Это намекает на то, что варианты генов могут защищать от таких заболеваний, предотвращая накопление этих белков.
Результаты, опубликованные 29 августа в журнале PNAS, могут иметь значение для разработки новых вакцин против болезней Альцгеймера и Паркинсона.
Болезни Альцгеймера и Паркинсона характеризуются прогрессирующей потерей определённых нейронов, или нервных клеток, в головном мозге, и оба состояния связаны с накоплением аномальных белков. При болезни Альцгеймера эти белки включают так называемые нити-тау и бета-амилоидные бляшки, тогда как при болезни Паркинсона белок, называемый альфа-синуклеином, неправильно сворачивается и слипается, образуя «тельца Леви». Также появляется всё больше доказательств того, что тау-волокна играют определённую роль в развитии болезни Паркинсона.
Прошлые же исследования показывают, что сбои в работе иммунных реакций могут лежать в основе развития как болезни Паркинсона, так и болезни Альцгеймера.
Изменяющие форму белки HLA лежат в основе адаптивной иммунной системы, которая регулирует реакции организма на патогены, такие как вирусы. В более мелком исследовании, проведённом ранее, соавтор исследования доктор Эммануэль Миньо (Emmanuel Mignot), нейроиммунолог и профессор Стэнфордского университета, обнаружил, что определённые варианты гена под названием HLA-DRB1, который кодирует белок HLA, были связаны со снижением риска развития как болезней Альцгеймера, так и Паркинсона.
Это было поразительно, потому что эти две болезни такие разные, сказал Миньо в интервью Live Science.
Чтобы установить связь, Миньо и его коллеги изучили огромную коллекцию полногеномных данных 176 тысяч человек европейского, азиатского, латиноамериканского и африканского происхождения. У этих людей была болезнь Альцгеймера или Паркинсона, и их генетику сравнили с генетикой людей без этих заболеваний.
Они обнаружили сильный защитный эффект у тех, кто носил вариант гена DR4. Определённые подтипы варианта — в частности, HLA-DRB1*04:04 и HLA-DRB1*04:07 — показали самую сильную корреляцию, в то время как HLA-DRB1*04:01 и HLA-DRB1*04:03 имели промежуточные эффекты.
Чтобы объяснить, как эти варианты генов могут защищать от нейродегенеративных заболеваний, исследователи сосредоточились на тау. Исследования показали, что аномальные тау-белки с большей вероятностью неправильно сворачиваются, агрегируются и затем распространяются между клетками, вызывая неправильное сворачивание тау-белка и в этих клетках. Миньо и его команда выдвинули гипотезу, что иммунный ответ против тау может обеспечить защиту как от болезни Альцгеймера, так и от болезни Паркинсона.
В лабораторных экспериментах они обнаружили, что подтипы HLA-DRB1*04:04 и HLA-DRB1*04:01 связывают тау-фрагмент под названием PHF6, который обнаруживается в основном при болезни Альцгеймера. В частности, эти подтипы привязаны к изменённой версии PHF6, которая была привязана к тау-волокнам. Авторы предположили, что связывание PHF6 может ускорить иммунный ответ против фрагмента и, теоретически, уменьшить распространение тау-волокон и, таким образом, отсрочить начало и прогрессирование нейродегенерации.
Ещё одним подтверждением этой идеи стало то, что варианты HLA были связаны с меньшим количеством тау-волокон в мозге, как выяснила команда, анализируя данные, полученные при вскрытии мозга людей, умерших от болезни Альцгеймера. В меньшей степени у этих людей также было меньше бета-амилоидных бляшек.
«Это очень интересное исследование … предоставляющее дополнительные доказательства участия иммунной системы в патогенезе … болезней Альцгеймера и Паркинсона», — сообщил Live Science по электронной почте Васим Эльяман (Wassim Elyaman), невролог из медицинского центра Ирвинга Колумбийского университета, который не принимал участия в исследовании.
Но хотя генетический анализ является убедительным, исследователям необходимо провести больше исследований на основе иммунных клеток и крови, чтобы определить, как определённые версии тау связаны с болезнью Альцгеймера и Паркинсона, добавил Эльяман. По его словам, когда-нибудь инновационное исследование сможет проложить путь к разработке новых методов иммунотерапии или вакцин.
Миньо предполагает вакцинировать людей, которые являются носителями HLA-DRB1*04, крошечными частицами тау-фрагмента PHF6. Это вызвало бы иммунный ответ против тау и, возможно, «отсрочило бы начало болезни Альцгеймера и Паркинсона или уменьшило бы прогрессирование заболевания, потому что в таком случае было бы задержано распространение тау», — объяснил он.
В качестве следующих шагов Миньо надеется проверить эту гипотезу на генетически модифицированных мышах, созданных для переноса защитного варианта гена HLA. Если это сработает на мышах, то затем подобное можно будет попробовать уже на людях.
