Порой рак в состоянии противостоять лекарствам, разработанным для его лечения, но теперь учёные разработали способ заставить опухолевые клетки обратиться против соседей, вынуждая рак сотрудничать с терапией.
Успех лечения рака зависит от его способности повреждать раковые клетки настолько, чтобы убить их или остановить их рост. Однако некоторые раковые клетки могут изменить свой молекулярный состав, чтобы смягчить или свести на нет эффект терапии.
Теперь же, в рамках концептуального исследования, учёные представили новый способ преодоления резистентности рака к лекарствам: они взломали эволюцию раковых клеток и пометили их мишенью, что делает их более уязвимыми для лечения. Исследователи опубликовали свои выводы в четверг (4 июля) в журнале Nature Biotechnology.
«В поисках лекарств, которые будут эффективны против следующей версии опухоли, вложено много времени, усилий, энергии, денег и разочарований», — сказал в интервью Live Science ведущий автор исследования Скотт Лигоу (Scott Leighow), биоинженер из Пенсильванского университета. Но «независимо от того, насколько они хороши, они не обладают долгосрочной стойкостью».
Новый подход может бороться с существующей резистентностью рака к противораковым препаратам, прежде чем она станет непреодолимой.
Резистентность к лекарствам от рака может развиваться множеством способов. Например, раковые клетки могут молекулярно деактивировать препарат или переключать внутренние механизмы, чтобы избежать смерти. В попытке обойти эти препятствия врачи могут назначать пациентам комбинации препаратов, которые атакуют опухоль разными способами. Однако у этого подхода есть свои ограничения.
«Одной из проблем при работе с многими запущенными опухолями является то, что у нас просто нет большого числа хороших мишеней, против которых можно было бы создавать лекарства, — сказал в интервью Live Science старший автор исследования Джастин Притчард (Justin Pritchard), биомедицинский инженер из Пенсильванского университета. — Не всегда есть второй препарат, который работает так же хорошо и через полностью независимый механизм действия.»
Чтобы подойти к проблеме под новым углом, Притчард и его команда разработали подход к редактированию раковых клеток, вставив в них два новых «переключателя». Первый переключатель позволяет модифицированным клеткам перерастать остальную популяцию раковых клеток. Затем второй переключатель позволяет этим клеткам высвободить токсичное лекарство на оставшуюся опухоль.
Чтобы проверить эту концепцию, учёные ввели два «суицидальных гена» в раковые клетки в лабораторных чашках. Один ген контролирует активацию белка, называемого рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), с помощью противоракового препарата эрлотиниба.
Обычно эрлотиниб препятствует активации белков EGFR и тем самым предотвращает бесконтрольное размножение раковых клеток. Но «суицидальный ген» позволяет учёным изменить обычное действие препарата, намеренно делая клетки устойчивыми к нему. Это позволяет им включать и выключать размножение этих клеток.
В рамках этого эксперимента учёные сосредоточились на немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ), самом распространённом типе рака лёгких. Большинство клеток НМРЛ развивают устойчивость к эрлотинибу примерно через год после лечения, что может приводить к рецидиву. Когда учёные ввели оба «суицидальных гена» и эрлотиниб в клетки НМРЛ, модифицированные клетки легко вытеснили не модифицированные клетки, которые по своей природе были устойчивы к препарату. Как только модифицированные клетки стали доминировать, учёные прекратили вводить эрлотиниб, тем самым отключив пролиферацию клеток.
После установки ловушки учёные активировали второй суицидальный ген с использованием безвредной молекулы под названием 5-FC. Второй ген кодирует фермент, который помогает клеткам превращать 5-FC в токсин, называемый 5-FU, который убивает раковые клетки. 5-FU в конечном итоге уничтожает как модифицированные раковые клетки, так и окружающие их клетки.
Учёные называют этот подход «dual switch selection gene drive»/»двойным генным приводом с выбором переключателя». Они проверили его на лабораторных мышах и обнаружили, что примерно через 20 дней лечения модифицированные раковые клетки вытеснили не модифицированные клетки вокруг них. К 80-му дню объём опухоли сократился до нуля.
«Это действительно инновационный подход», — сказал Аарон Голдман (Aaron Goldman), фармаколог по раку из Женской больницы имени Бригама, который не участвовал в исследовании.
Большинство методов лечения рака, связанных с генной терапией, направлены на инженерию иммунных клеток, а не раковых клеток.
«Я ничего подобного не видел», — сказал Голдман Live Science.
И хотя двойной подход с переключателями является новаторским, «он не решает проблему сопротивляемости в целом», — отметил Голдман. «Он, конечно, решает один из механизмов сопротивляемости — но только один из множества.»
Однако этот подход можно было бы улучшить, если бы он сочетался с терапией, которая в первую очередь препятствует способности раковых клеток развивать устойчивость, сказал он. Это позволит как устранить существующую резистентность, так и предотвратить развитие будущей резистентности в дополнительных клетках.
В настоящее время исследователи проверяют двойной подход с переключателями на других видах рака и с различными методами лечения рака. Притчард и Лигоу являются основателями стартап-компании Red Ace Bio, которая разрабатывает эту технологию.
«Мы рассматриваем это как нечто большее, чем просто лечение рака лёгких, — сказал Лихоу. — Мы рассматриваем это как обобщаемую платформу для доставки терапевтических генов при раке и использования их для создания терапевтических возможностей, которые могут привести к лечению рака в будущем.»