Недавно обнаруженный генетический вариант защищает от особенно разрушительной формы ранней болезни Альцгеймера, вселяя в учёных надежду на поиск методов лечения, которые могут предотвратить или замедлить прогрессирование этой и других форм заболевания.
Данное открытие является лишь вторым вариантом гена, который, как сообщается, защищает от аутосомно-доминантной болезни Альцгеймера (ADAD), формы болезни Альцгеймера, вызванной наследственной генетической мутацией. Люди с ADAD начинают проявлять признаки слабоумия в возрасте около 40 лет и редко доживают до 60 лет, сообщил Live Science соавтор исследования доктор Джозеф Арболеда-Веласкес (Joseph Arboleda-Velasquez), биомедицинский исследователь из Гарвардского университета.
В центре нового исследования оказался мужчина из колумбийской семьи, за которым исследователи следили в течение длительного времени, потому что они являются известными носителями генетической мутации, вызывающей ADAD. Этот мужчина был носителем этого гена, но вместо того, чтобы поддаться ранней деменции, он оставался здоровым до шестидесятилетнего возраста, а к 72 годам у него развилась лишь лёгкая форма болезни Альцгеймера. Он умер в 73 года от причин, никак не связанных с деменцией.
«Это было просто действительно замечательно, что ему несмотря ни на что удалось зайти так далеко», — сказал Арболеда-Веласкес.
Чтобы выяснить, как это произошло, Арболеда-Веласкес и его коллеги секвенировали гены мужчины и составили список генетических вариантов или специфических версий генов, которые могли бы быть защитными. Один ген, RELN, оказался весьма интригующим, потому что белок, который он кодировал, связывался с теми же клеточными рецепторами, что и белок, вырабатываемый хорошо известным геном под названием APOE. Один вариант гена APOE повышает риск развития болезни Альцгеймера, частично стимулируя образование амилоидных бляшек, скоплений белков с неправильной укладкой, которые считаются отличительным признаком болезни Альцгеймера.
Исследователи изучили воздействие гена RELN на клетки в лабораторных посудах и на мышах и обнаружили, что вариант, который носил этот мужчина, на самом деле заставлял белок, который кодирует RELN, более тесно связываться с его рецептором. Этот эффект, по-видимому, помогает белку RELN стабилизировать тау-белок, который может образовывать клубки в мозге, служащие ещё одним характерным признаком болезни Альцгеймера.
У пациента было меньше тау-клубков во многих частях его мозга по сравнению с другими пациентами с болезнью Альцгеймера, но в некоторых частях его мозга всё ещё наблюдалась тау-патология. По словам доктора Кеннета Косика (Kenneth Kosik), невролога из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре, изучающего ADAD, но не участвовавшего в текущем исследовании, следующий важный шаг — глубже изучить вариант гена и то, как он защищает от раннего развития болезни Альцгеймера.
Видимо, вариант гена RELN, который нес этот мужчина, имел иное влияние, чем предыдущий защитный вариант, о котором этот же исследовательский коллектив сообщал в отношении другого человека в 2019 году. В том первом случае у женщины с ADAD не проявлялось никаких признаков слабоумия до достижения ею 70-летнего возраста. И хотя в головном мозге женщины были признаки амилоидных бляшек, ни одна часть органа не содержала высоких уровней неправильно свёрнутого тау. Учёные сообщили, что вместо варианта RELN у неё был вариант APOE, благодаря которому удалось уменьшить количество деформированного тау-белка.
По словам Арболеды-Веласкес, хотя у двух людей, устойчивых к ADAD, в мозге действовали разные генетические механизмы, конечный результат был одинаковым: снижение тау-патологии и потрясающая устойчивость к болезни Альцгеймера.
С неврологической точки зрения случай с первой женщиной было распутать легче, чем этот новый случай, сказал Косик. По словам Косика, ген APOE хорошо изучен исследователями болезни Альцгеймера, в то время как функции RELN изучены не так хорошо.
«Если мы поймём механизм, [как] этот ген контролирует этот белок … возможно, мы сможем найти лекарство, которое активирует этот путь», — сказал он.
Арболеда-Веласкес и его коллеги выявили и других людей, которые кажутся здоровыми, несмотря на наличие мутации, вызывающей болезнь Альцгеймера с ранним началом, поэтому они намерены продолжить поиск генетических вариаций, обеспечивающих защиту. Хотя ADAD — это только одна из форм болезни Альцгеймера, она имеет те же бляшки, клубки и прогрессирование, что и заболевание с более поздним началом, только раньше и быстрее. Таким образом, исследователи надеются, что лечение болезни Альцгеймера с ранним началом также защитит людей, которые заболевают этим недугом в более позднем возрасте.
«Я думаю, что эти случаи закладывают основу для следующего поколения методов лечения болезни Альцгеймера», — сказал он.
