Как и в случае с сорняками в саду, сложно полностью избавиться от раковых клеток в организме после их появления. Они испытывают непреодолимую потребность в постоянном расширении, даже когда их значительно сокращают в результате терапии или хирургического вмешательства. Даже несколько раковых клеток могут дать начало новым колониям, которые в конечном итоге перерастут свои границы и истощат свои местные ресурсы. Они также имеют тенденцию забредать в места, где им не рады, создавая метастатические колонии в отдалённых областях, которые бывает ещё труднее обнаружить и уничтожить.

Одним из объяснений того, почему раковые клетки могут противостоять такой неблагоприятной среде, и продолжать расти, является старая поговорка: то, что их не убивает, делает их сильнее.

Некоторые раковые клетки становятся сильнее после химиотерапии. Исследования подсказывают, как их убить.
Некоторые раковые клетки устойчивы к химиотерапии. Изображение: koto_feja via Getty Images

На самой ранней стадии образования опухоли, даже до того, как рак может быть диагностирован, отдельные раковые клетки обычно оказываются в среде, в которой отсутствуют питательные вещества, кислород или адгезивные белки, которые помогают им прикрепляться к участку тела для роста. В то время как большинство раковых клеток быстро умирают, столкнувшись с такими негостеприимными условиями, небольшой их процент вполне может адаптироваться и приобрести способность инициировать образование опухолевой колонии, которая в конечном итоге станет злокачественным заболеванием.

В своём новом исследовании учёные из США обнаружили, что суровые микросреды тела могут подтолкнуть определённые раковые клетки к преодолению стресса изоляции и сделать их более способными к инициированию и формированию новых опухолевых колоний. Более того, эти раковые клетки могут ещё лучше адаптироваться к негостеприимным и стрессовым условиям, с которыми они сталкиваются при попытке развить метастазы в других областях тела или после того, как они подвергаются химиотерапии или хирургическому вмешательству.

Раковые клетки преодолевают стресс изоляции

Специалисты сосредоточились на раке поджелудочной железы, одном из самых смертельных видов рака, который, как известно, устойчив к химиотерапии и часто неизлечим хирургическим путём. Почти 90% пациентов с поджелудочной железой умирают от рецидива рака или метастазов в течение пяти лет после постановки диагноза.

Учёные хотели изучить, как на образование опухоли влияет то, что эксперты называют «изоляционным стрессом», когда клетки лишены питательных веществ или снабжения кислородом из-за плохого формирования кровеносных сосудов или потому, что они не могут извлечь выгоду из контакта с соседними раковыми клетками. Чтобы изучить, как раковые клетки реагируют на эти ситуации, учёные воссоздали различные формы изоляционного стресса в клеточных культурах, у мышей и в образцах пациентов, лишив их кислорода и питательных веществ или подвергнув химиотерапевтическим препаратам. Затем они измерили, какие гены были включены или выключены в раковых клетках поджелудочной железы.

Учёные обнаружили, что раковые клетки поджелудочной железы, находящиеся в условиях, имитирующих изолированный стресс, приобретают на своей поверхности новый рецептор, которого обычно нет у не подвергавшихся стрессу раковых клеток: рецептор 4 лизофосфатидной кислоты, или LPAR4, белок, участвующий в развитии опухоли.

Когда учёные заставили раковые клетки продуцировать LPAR4 на своей поверхности, они обнаружили, что те способны формировать новые опухолевые колонии в 2-8 раз быстрее, чем обычные раковые клетки в условиях изолированного стресса. Кроме того, предотвращение приобретения раковыми клетками LPAR4 при стрессе снижает их способность образовывать опухолевые колонии на 80-95%. Эти данные свидетельствуют о том, что способность раковых клеток приобретать LPAR4, когда они подвергаются стрессу, необходима и достаточна для стимулирования инициации опухоли.

Некоторые раковые клетки становятся сильнее после химиотерапии. Исследования подсказывают, как их убить.
Опухоли содержат несколько различных типов раковых клеток с уникальными генетическими мутациями. На этом изображении показаны различные кластеры раковых клеток поджелудочной железы, каждый из которых имеет свой цвет, внутри опухоли. Изображение: Ravikanth Maddipati, Abramson Cancer Center at the Univ. of Pennsylvania, National Cancer Institute, National Institutes of Health via Flickr, CC BY-NC

Как LPAR4 способствует образованию опухолей?

Американские специалисты также обнаружили, что LPAR4 помогает раковым клеткам инициировать опухоль, давая им возможность производить сеть макромолекул, или сеть внеклеточного матрикса, которая обеспечивает им прочную опору в неблагоприятной среде. Создавая ореол собственного матрикса, раковые клетки с LPAR4 могут начать строить свою собственную нишу, поддерживающую опухоль, которая обеспечивает убежище от изоляционных стрессов.

Учёные определили, что ключевым компонентом этого внеклеточного матрикса является фибронектин. Когда этот белок связывается с рецепторами, называемыми интегринами, на поверхности клеток, он запускает каскад событий, который приводит к экспрессии новых генов, способствующих инициации опухоли, стрессоустойчивости и прогрессированию рака. В конце концов, другие раковые клетки рекрутируются в матриксную сеть, богатую фибронектином, и начинает формироваться новая колония опухолей-сателлитов.

Учитывая, что опухолевые клетки с помощью LPAR4 могут на лету создавать свой собственный поддерживающий опухоль матрикс, это предполагает, что LPAR4 может позволить отдельным опухолевым клеткам преодолевать стрессовые условия изоляции и выживать в кровотоке, лимфатической системе, участвующей в иммунных реакциях, или в отдаленных органах в виде метастазов.

Важно отметить, что учёные обнаружили, что изоляционный стресс — не единственный способ запуска LPAR4. Воздействие на раковые клетки поджелудочной железы химиотерапевтических препаратов, которые предназначены для воздействия на раковые клетки стрессом, также вызывает увеличение LPAR4 в раковых клетках. Это открытие может объяснить, как у таких опухолевых клеток может развиться лекарственная устойчивость.

Поддержание стресса раковых клеток

Понимание того, как отключить каскад событий, который позволяет раковым клеткам становиться устойчивыми к стрессу, важно, потому что это открывает новую область для изучения будущих методов лечения.

Эта команда учёных из США в настоящее время рассматривает потенциальные стратегии предотвращения использования матрикса фибронектина раковыми клетками для повышения устойчивости к стрессу, включая препараты, которые могут воздействовать на рецепторы, связывающиеся с фибронектином на поверхности опухолевых клеток. Один из этих препаратов, разрабатываемый компанией, соучредителем которой является один из учёных, принимавший участие в исследовании, вскоре должен пройти клинические испытания. Другие стратегии включают предотвращение приобретения раковыми клетками LPAR4, когда они испытывают стресс, или вмешательство в сигналы, которые способствуют образованию матрикса фибронектина.

Для пациентов с диагнозом рак поджелудочной железы существует острая необходимость выяснить, как повысить эффективность хирургического вмешательства или химиотерапии. Подобно борьбе с сорняками в вашем саду, это может потребовать одновременного решения проблемы с нескольких направлений.

Правописание уведомления вебмастера


Понравилось? Поделитесь с друзьями!

Комментарии

- комментариев

EnglishРусскийУкраїнська
Включить уведомления Да Спасибо, не надо