Триллионы клеток в человеческом теле работают в ритме постоянно тикающих часов. Эти внутренние часы известны как циркадный ритм, где слово «циркадный» происходит от латинских слов «circa diem», что означает «около суток». Функции тканей тела колеблются примерно в течение 24-часовых циклов, и в течение дня и ночи эти колебания активности влияют на всё: от уровня артериального давления и выработки гормонов до активности иммунных клеток и энергетического обмена.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что рак также настраивает свою активность в соответствии с циркадным ритмом и что наши внутренние часы влияют на то, как организм разрушается и реагирует на лекарства. Эти наблюдения поднимают важный вопрос: имеет ли значение, в какое время суток вы лечитесь от рака? Например, существует ли оптимальное время для прохождения химиотерапии, когда лечение было бы наиболее безопасным и эффективным?
Короткий ответ: да, наверное. Однако область «хронотерапии рака», направленная на выяснение того, как оптимально синхронизировать лечение рака с циркадным ритмом, всё ещё находится в зачаточном состоянии.
«Честно говоря, я думаю, что у этого огромный потенциал, — сказала о хронотерапии рака Катя Ламия (Katja Lamia), доцент молекулярной медицины в Scripps Research в Калифорнии. — Я думаю, что люди на самом деле не понимают, насколько большую разницу может иметь то, в какое время даются те или иные лекарства.»
Предыдущие исследования лаборатории Ламии показали, что скорость, с которой печень перерабатывает метформин, широко используемый препарат от диабета 2 типа, зависит от циркадного ритма у мышей. Другое исследование с участием мышей и клеток человека показало, что циркадные часы могут в целом регулировать скорость расщепления лекарств в организме, помогая контролировать, какие гены, связанные с метаболизмом лекарств, «включены» или «выключены» в данный момент времени. Команда обнаружила, что это влияет на то, как быстро мыши усваивают кетамин и, следовательно, как долго грызуны остаются спящими после введения анестетика.
В области онкологии лаборатория Ламиа в настоящее время исследует, почему в наблюдательных исследованиях нарушения циркадного ритма, такие как те, которые наблюдаются у работников ночных смен, связаны с увеличенным риском рака. Команда специалистов предполагает, что этот риск может быть связан с ролью циркадного ритма в регулировании скорости обнаружения и ремонта повреждений в ДНК клеток.
Несколько линий доказательств подтверждают идею о том, что нарушения циркадных ритмов повышают риск развития рака, но точные механизмы, управляющие этой связью, ещё предстоит раскрыть, и они могут различаться в зависимости от типа рака, согласно обзору, опубликованному в марте 2023 года в журнале Trends in Cell Biology.
Кроме того, другие исследования показывают, что, как только рак появляется в организме, его способность к метастазированию или распространению, по-видимому, колеблется в суточных циклах и может регулироваться циркадным ритмом. Например, рак молочной железы с большей вероятностью может метастазировать ночью, в то время как рак предстательной железы и множественная миелома (рак лейкоцитов) с наибольшей вероятностью будет распространятся в течение дня, согласно заявлению.
С 1980-х годов различные исследовательские группы проводили исследования временной терапии рака на людях, стремясь найти золотую середину, при которой пациент испытывает как можно меньше побочных эффектов, но получает максимальную пользу от своего лечения.
Согласно обзору в Trends in Cell Biology, несколько исследований химиотерапии, основанной на времени её проведения, при метастатическом колоректальном раке продемонстрировали успех. Пациенты, которым вводили один химиотерапевтический препарат днём, а другой — ночью, испытывали меньше побочных эффектов и несколько увеличивали время выживания по сравнению с пациентами, получавшими стандартный режим дозирования. Аналогичным образом, уменьшение побочных эффектов наблюдалось у пациенток с раком яичников в сопоставимом исследовании, кроме того, улучшение продолжительности жизни наблюдалось в исследованиях с пациентами с острым лимфобластным лейкозом (рак крови и костного мозга) или глиобластомой (тип рака головного мозга).
Примечательно, что не все исследования временной химиотерапии дали положительные результаты. Например, «некоторые исследования пациентов с колоректальным раком и раком яичников не подтверждают предыдущие исследования», отмечается в обзоре.
Также были проведены основанные на времени испытания иммунотерапии, которая работает за счёт снижения «плаща-невидимки», который использует рак, чтобы скрыться от иммунной системы, а также активизации иммунного ответа организма.
В одном исследовании пациенты с меланомой получали инфузии иммунотерапии либо до 16:30, либо после 16:30, в результате у тех, кто входил в более раннюю группу, общее время выживания было «почти удвоено» по сравнению с последней группой. В другом исследовании с участием пациентов с немелкоклеточным раком лёгких, у тех, кто получал иммунотерапию до 12:45, медиана без прогрессирования и общая выживаемость увеличилась в четыре раза по сравнению с теми, кого лечили позже в тот же день. Эти результаты особенно интересны, потому что иммунотерапия остаётся в организме в течение некоторого времени, поэтому не совсем понятно, почему время введения имеет значение, отмечают авторы обзора.
И хотя эти испытания намекают на перспективность хронотерапии рака, необходимо провести гораздо больше исследований, прежде чем врачи-онкологи и исследователи полностью убедятся в этой концепции, сказала Ламия в интервью Live Science.
«Мы ещё не достигли того, в чём эксперты по химиотерапии рака могли бы быть полностью убеждены, — сказала она. — Я думаю, что потребуются крупные клинические испытания, которые на самом деле ещё не проводились.»
Авторы обзора написали, что, «хотя идея хронотерапии вызвала большой ажиотаж, к ней из-за её частичного успеха в прошлом по-прежнему относятся с осторожностью». Чтобы «полностью раскрыть свой потенциал с клинической точки зрения», учёным необходимо лучше понять, как циркадный ритм влияет на прогрессирование рака на генетическом и клеточном уровне. Например, учёным необходимо лучше понять, как внутренние часы контролируют пролиферацию и выброс метастазирующих опухолевых клеток в кровоток.
Ламия отметила, что необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как пол человека влияет на оптимальное время для лечения рака, поскольку некоторые исследования показывают, что пол человека на самом деле может быть ключевым фактором, который следует учитывать. Она добавила, что также имеется более широкий вопрос о том, как влияют на циркадный ритм пациента и его прогноз рака условия в больницах, которые, как правило, для сна неблагоприятны.
Короче говоря, «мы всё ещё находимся на ранней стадии» хронотерапии рака, сказала Ламия. Учёным ещё предстоит раскрыть все нюансы того, как эффекты различных противоопухолевых препаратов, предназначенных для воздействия на определённые типы опухолей, могут варьироваться в зависимости от времени суток, в которое они назначаются пациентам.
«Я думаю, что потенциальное влияние этой области действительно велико, — отметила Ламия. — Но это настолько сложно, что потребуется провести ещё много работы, чтобы добраться до того места, где мы действительно сможем реализовать изменения.»
