Гриб Aspergillus flavus вырабатывает класс молекул, обладающих высоким потенциалом как будущие лекарства против лейкемии — пусть пока они и не были протестированы на живых организмах.
Когда в 1920-х годах археологи впервые вскрыли гробницу Тутанхамона, несколько из них и их спонсоров вскоре умерли. Поскольку древние египтяне крайне не одобряли нарушение покоя умерших, это породило слухи о «проклятии мумии». Сторонники мистики находили и другие подобные случаи среди тех, кто раскапывал гробницы в Долине царей, в то время как скептики считали это совпадениями, не связанными между собой.
Однако спустя 50 лет, когда 10 из 12 учёных, вошедших в гробницу польского короля Казимира IV, умерли в течение нескольких недель, стало ясно, что это не просто случайность. Причиной смертей назвали A. flavus — гриб, питающийся злаками в тёмных помещениях и выделяющий споры, вызывающие инфекции лёгких. Уже более 20 лет учёные спорят: был ли A. flavus также причиной смертей после вскрытия гробницы Тутанхамона или же всему виной был случай.
Теперь же A. flavus может искупить свою «вину» перед человечеством, вдохновив создание нового класса онкологических препаратов. Учитывая, что рак уносит жизни гораздо большего числа людей, чем когда-либо заходило в царские склепы или контактировало с этим грибом, даже частичное снижение смертности уже изменит его репутацию.
Бактерии и грибы производят короткие цепочки аминокислот, называемые пептидами, двумя способами: с помощью рибосом или ферментов, известных как нерибосомные пептидсинтетазы. В некоторых случаях пептиды, образованные рибосомами, дополнительно модифицируются, превращаясь в так называемые RiPP-пептиды (рибосомно синтезированные и посттрансляционно модифицированные пептиды). И хотя тысячи бактериальных RiPP-пептидов уже исследованы в фармакологии, грибные — почти не изучены.
Это может быть упущенным природным кладом. Как напоминает доктор Шерри Гао (Sherry Gao) из Пенсильванского университета:
«Грибы подарили нам пенициллин.»
Если ты мягкий, неподвижный организм, то набор токсичных для врагов химикатов — твой способ выживания.
Тем не менее, как объясняет доктор Цююэ Ни (Qiuyue Nie), «очистка этих соединений — сложная задача». Кроме того, путаница между рибосомными и нерибосомными пептидами долгое время тормозила их изучение. Но учитывая потенциал грибных пептидов, усилия вполне оправданы. Обнаруженные грибные RiPP-пептиды демонстрируют необычайно мощное воздействие на клетки.
«Синтез этих соединений сложен, — говорит Ни, — но именно это и обеспечивает их уникальную биологическую активность.»
Ни и её коллеги изучили двенадцать штаммов грибов рода Aspergillus и пришли к выводу, что A. flavus — самый перспективный. В ходе исследования они обнаружили специфический белок, который, по-видимому, является источником пептидов типа RiPP. Очистка четырёх таких пептидов показала, что все они имеют общую уникальную структуру из взаимосвязанных колец, ранее нигде не встречавшуюся. Эти молекулы получили название асперигимицины. Два из первых четырёх асперигимицинов уничтожали клетки лейкемии в лабораторных условиях. Более того, даже тот асперигимицин, который сам по себе был неэффективен, стал столь же мощным, как два одобренных FDA препарата против лейкемии, когда его объединили с липидом из маточного молочка.
Разумеется, как остроумно напомнил XKCD, успех в пробирке совсем не гарантирует результат в организме человека.
Тем не менее, исследователи уверены: асперигимицинов может быть намного больше. Даже если эти молекулы не сработают, весь класс всё равно представляет интерес.
«Раковые клетки бесконтрольно делятся, — поясняет Гао. — Эти соединения блокируют образование микротрубочек, необходимых для деления клеток.»
Кроме того, команда обнаружила новый механизм действия: асперигимицины «взламывают» ген SLC46A3, чтобы проникать внутрь клеток в опасных для них количествах. Более 20 циклических пептидов уже одобрены как лекарства, но у большинства из них проблемы с проникновением в клетки, поэтому улучшение доставки — огромный плюс.
Любопытно, что асперигимицины, убивавшие клетки лейкемии, оказались бесполезны против трёх других типов рака. Но это может быть и хорошей новостью. Онкологи давно знают: когда кто-то заявляет, что «убивает рак», это либо обман, либо вредно и для здоровых клеток, ведь рак — это не одно заболевание, а множество разных. Лекарство, действующее лишь на определённый вид рака, имеет гораздо больше шансов на успех.
Прежде чем говорить о клинических испытаниях и массовом производстве, асперигимицины нужно протестировать на животных. Однако уже сейчас работа учёных напоминает: за миллиарды лет эволюция оказалась куда более изобретательной в химии, чем человечество.
«Природа подарила нам невероятную аптеку, — говорит Гао. — Нам остаётся раскрывать её секреты. Мы, как инженеры, вдохновлены этим и стремимся учиться у природы, чтобы создавать лучшие решения.»
Авторы исследования также отмечают, что «синтез семикольцевых асперигимицинов может быть очень интересным», что невольно наводит на мысль: возможно, когда-нибудь их придётся добывать не в биореакторах, а в сырых криптах, богатых грибами. Это вряд ли случится, но готические биохимики были бы в восторге.
Исследование опубликовано в журнале Nature Chemical Biology.
